Atrás da fachada perfeita de cartão postal de um condomínio fechado vivem quatro mulheres cujas vidas podem ser qualquer coisa, menos idílicas. A desajeitada Susan é divorciada e mãe da adolescente Julie. Lynette é casada com Tom e a mãe estressada de quatro filhos indisciplinados. Bree é a Martha Stewart da vizinhança, mas sua perfeição mascara seus desajustes. A ex-modelo Gabrielle, casada com o bonitão e bem-sucedido Carlos, quer ter tudo sem abrir mão de nada. Assistindo a tudo isso está Mary Alice, que se suicidou mas comenta sobre a vida de seus ex-vizinhos.
Os novos vizinhos, os Applewhites se mudaram. Gabrielle, Lynette e Susan tentam confortar Bree enquanto a mãe de Rex chega a Wisteria Lane para seu funeral. Enquanto isso, Mike e Susan lidam com Zach enquanto Gabrielle luta com os dois homens em sua vida.
Susan fica surpresa quando descobre quem é o novo namorado de Edie. Enquanto isso, Lynette voltou ao trabalho, deixando Tom em casa, encarregado da casa. Carlos faz um pedido incomum a Gabrielle depois que sua vida é ameaçada atrás das grades. Por fim, o farmacêutico George ressurge na vida de Bree, que dispara um alarme para a sogra Phyllis e suas suspeitas em torno da morte de seu filho.
Susan tenta bravamente aceitar o novo papel de Edie na vida de Julie, enquanto o exigente chefe de Lynette faz com que ela perca o primeiro dia de Parker no jardim de infância. Bree mais tarde faz um teste de polígrafo para provar sua inocência na morte de Rex e percebe que ela tem sentimentos por George. Gabrielle finalmente chega à verdade sobre Carlos e John depois de ver John com outra mulher.
Em uma das visitas da prisão de Gabrielle para ver Carlos, ela cria um tumulto terrível, que coloca Carlos em água quente. Além disso, Susan coloca seus sentimentos de lado e se junta a Mike em busca de seu filho Zach. Lynette fica surpresa ao descobrir que seu filho Parker tem um amigo imaginário. Por fim, George e Andrew disputam a atenção de Bree, pois competem em fazer um ao outro parecer ruim na frente dela, até que uma luta vai longe demais.
A agente de livros de longa data de Susan e sua querida amiga, Lonny Moon, enfrenta problemas financeiros. Lynette é forçada a ir a bares noite após noite com sua chefe faminta por homens, Nina. Bree descobre os sentimentos de Rex sobre ela antes de sua morte. Por fim, Gabrielle contrata o famoso advogado David Bradley para defender Carlos no tribunal, mas Carlos o rejeita depois de testemunhar uma atração entre David e Gabrielle.
Mike e Susan enfrentam uma crise no relacionamento quando Susan tenta prender Paul Young confessando a um policial que ele matou a sra. Huber e Mike tem seus diários como prova. O oficial vai até Mike para obter a história, mas Mike nega tudo. Enquanto Carlos continua cumprindo sua sentença de prisão, Gabrielle bravamente tenta libertá-lo. Bree vai para um hotel romântico com George, mas pede que eles durmam em quartos separados.
Gabrielle tenta revisitar seu passado quando velhos amigos chegam à cidade, mas não quer que ninguém saiba que ela está grávida de três meses. Após o rompimento com Mike, Susan encontra consolo temporário de seu ex-marido Karl, quando seu relacionamento com Edie bate em um solavanco. Além disso, os Scavos aprendem mais sobre os novos vizinhos, os Harpers, quando tomam conta de seus filhos e descobrem uma fita de sexo do casal. Por fim, Caleb se solta do porão e vagueia pela Wisteria Lane à noite, o que leva a grandes consequências para Gabrielle.
Toda a Wisteria Lane fica em pânico por um ladrão solto no bairro e, assim, um comitê de vigilância é formado. Bree descobre algumas informações perturbadoras sobre George. No casamento de Sophie e Morty, Susan descobre quem é seu verdadeiro pai e está determinada a encontrá-lo.
George persegue Bree, apesar dos esforços dela para terminar com ele. Lynette se encarrega da política do escritório. Carlos é liberado da prisão e retorna para um novo homem, e Gabrielle está com ciúmes de seu novo confidente "mais santo do que você". Susan conhece seu pai biológico e tenta iniciar um relacionamento com ele.
Lynette tenta instalar uma creche em Parcher & Murphy, recrutando os filhos dos funcionários para iniciar o programa. Gabrielle e a irmã Mary Bernard enfrentam a missão de misericórdia de Carlos na África. Bree leva Andrew para casa e conta sobre a revelação de George envenenando seu pai Rex e matando-o. Por fim, Susan confronta a esposa de seu pai biológico depois que ela pensa que eles estão tendo um caso.
Gabrielle beija Tom e Lynette não está feliz e leva uma brecha em sua amizade com Gabrielle. Paul ataca Mike. As donas de casa ficam mais desconfiadas de Betty e sua família. Andrew está tentando chantagear Bree, mas Bree recebe ajuda do ex de Susan, Karl.
Depois de várias datas ruins, Susan finalmente conhece o Dr. Right. Susan flerta com um médico bonitão, mas eles acidentalmente encabeçam a bunda. Enquanto isso, algumas fotos antigas de Gabrielle aparecem na Internet. Tom fica alarmado quando seus filhos ficam com catapora porque ele nunca teve. Bree é presa. Por fim, depois de meses de silêncio, Noah Taylor entra em contato com Mike Delfino.
Dr. Ron informa Susan que ela precisa de uma esplenectomia. Gabrielle e sua arqui-inimiga Irmã Mary Bernard finalmente se enfrentam na igreja. Além disso, Tom decide se candidatar a uma vaga vazia no emprego de Lynette, o que leva à excitação de problemas passados em seu casamento. Por fim, o relacionamento de Matthew e Danielle é descoberto por ambas as mães, o que leva a grandes repercussões mais tarde para Bree e seu segredo passado com Andrew no ano passado.
Tom se esforça para se relacionar com seu novo chefe e tenta conseguir Lynette para ajudá-lo. Enquanto isso, Susan recebe ajuda de Edie e Karl sobre sua situação de obter seguro de saúde antes de sua próxima cirurgia. Gabrielle fica muito apegada a uma governanta temporária imigrante chinesa que fica com Solis depois de ser resgatada por outro empregador proprietário de escravos. Por fim, Bree tenta descobrir mais sobre os Applewhites entrando furtivamente em sua casa para conhecer Caleb.
Edie acha que Karl fará a pergunta depois que ela encontrar um anel de noivado e um acordo pré-nupcial em sua pasta. Além disso, Gabrielle e Carlos descobrem que ela é altamente incapaz de conceber uma criança novamente por causa de complicações causadas por seu aborto recente. Por fim, o problema de Bree com o álcool se intensifica com o aviso de Lynette depois que Bree toma conta de seus filhos.
Carlos e Gabrielle decidem adotar, mas o processo se torna muito mais difícil do que eles esperavam. Susan finalmente fez sua cirurgia, como ela finalmente tem um seguro médico. Enquanto isso, um confronto entre Bree e seu filho Andrew leva a uma guerra completa entre mãe e filho. Além disso, um moribundo Noah Taylor aprende mais sobre Paul Young e seu neto biológico Zach. Por fim, Tom está tendo mais dificuldade no trabalho ao receber ordens de seu chefe e esposa Lynette.
Susan convida o Dr. Ron a conhecer Karl depois que ele descobre o casamento arranjado. Lynette fica surpresa que uma mulher no trabalho ainda esteja amamentando seu filho de cinco anos. Gabrielle se torna muito exigente ao escolher uma mãe biológica e um bebê lindo. Bree tem que lidar com uma nova acusação de Andrew, a de memórias reprimidas.
Carlos e Gaby aprendem a verdade sobre seu bebê. Uma ex-stripper dá à luz seu filho, e Gabrielle a segura pela primeira vez. Paul Young também enfrenta seus demônios de frente com Wisteria Lane. Por fim, Lynette é forçada a fazer um depoimento judicial sobre o consumo e o alcoolismo de Bree.
Lynette é chamada para a escola de seus filhos, pois Parker deixou de ser obcecado por dinossauros para ser obcecado por nudez. Carlos e Gabrielle devem ir ao tribunal para obter a custódia do bebê. O pai de Bree, Henry, e a madrasta Eleanor vêm à cidade para mediar entre Andrew e ela. Susan está convencida de que Karl realmente não ama Edie. Mais tarde, ela vai ao cinema e vê Mike com um encontro.
Gabrielle e Carlos ficam chocados quando o pai do bebê aparece para levar o bebê de volta. Policiais e um advogado chegam a uma casa em Wisteria Lane. Lynette tenta ajudar Ed a aquecer sua vida sexual. Enquanto isso, Karl decide terminar com Edie, pois Edie não tem idéia de que Susan é a "outra mulher". Edie causa uma briga em um bar, depois que ela tropeça em uma garçonete. Por fim, Bree dá um passo à frente para ajudar Peter quando ela descobre o quão ruim é seu outro vício.
Bree e Andrew finalmente alcançam um impasse em seu relacionamento, pois a tensão finalmente chega a um ponto crítico. Enquanto isso, Ed finalmente despede Tom com a pressão de sua esposa. Por fim, o detetive particular de Edie começa a descobrir vários detalhes do relacionamento de Karl e Susan recentemente. Gabrielle está tendo dificuldades para manter sua criada no país.
Chegando ao fim de sua corda, Bree se internou no hospital psiquiátrico Fairview. Lynette suspeita que Tom a esteja traindo, então ela o segue até Atlantic City. Susan deve começar de novo. Felicia Tilman tem mais na loja para Paul Young, resultando em sua guerra chegando à sua batalha final. Gaby e Carlos engravidam Xiao-Mei.
Flashbacks nos levam de volta ao dia da mudança na Wisteria Lane para Bree, Lynette, Susan e Gabrielle e como Mary Alice os reuniu. De volta ao presente, Bree recebe notícias assustadoras. Susan se muda para um trailer depois que sua casa foi incendiada. Lynette e as crianças estão hospedadas em um hotel. Depois de ver uma reportagem sobre as notícias, Gabrielle acredita que Carlos morreu. Paul implora a Zach que consiga um bom advogado via Noah.
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