O ano é 2199. A raça humana foi esmagada em sua guerra com os Gamilos, levada às cidades subterrâneas pelo ataque do invasor. Os cientistas estimam que eles têm apenas um ano. Os jovens oficiais Susumu Kodai e Daisuke Shima recebem uma cápsula misteriosa de uma nave que fez um pouso de emergência em Marte e retornam com ela para a Terra. Ele contém a última esperança da humanidade: o planeta Iscandar do outro lado da Galáxia de Magalhães tem a tecnologia para derrotar os Gamilos e restaurar o planeta. O encouraçado espacial Yamato é encarregado dessa tarefa, mas eles têm apenas um ano antes que a humanidade termine.
Um planeta chamado Telezart é atacado por uma raça conhecida como Gatlantis, que deseja conquistar o mundo e usar seu poder para seu próprio benefício. Enquanto isso, Terra e Garmillas, agora aliados após sua guerra de dez anos, lutam lado a lado para retomar um mundo perdido. A tripulação do Yamato está irritada com a revelação do encouraçado da classe Andrômeda. A tripulação recebe uma visão de um planeta chamado Telezart, pedindo sua ajuda.
O recém-criado Governo Federal da Terra está decretando planos de rápida expansão militar, culminando no lançamento de quatro naves estelares da classe Andrômeda de última geração equipadas com armas de Movimento Ondulatório. Enquanto isso, a ex-tripulação do Yamato se reúne no monumento memorial do Capitão Okita e tenta entender o desconforto que cresce entre eles depois que todos receberam uma estranha visão que os obrigava a tripular o velho navio.
Enquanto Kodai tem dificuldade em entender o que realmente aconteceu com a Terra após a restauração e o possível significado da visão que ele recebeu, Mori luta com sua própria identidade, seu relacionamento e o fato de que ela não foi chamada para o Yamato...
Com desconforto, Kodai assume a posição de capitão interino do Yamato e de sua tripulação enquanto se preparam para lançar a nave, rebelando-se contra o Governo Federal da Terra.
O Yamato alcança o cinturão de asteróides além de Marte, mas logo deve enfrentar um poderoso obstáculo à sua rebelião na forma do Andrômeda, uma das naves-almirantes recém-lançadas da Frota da Federação Terrestre.
O Yamato encontra um sobrevivente de um ataque de Gatlantis no décimo primeiro planeta, e a tripulação decide sair do curso de sua jornada à Telezart para resgatar os sobreviventes.
Presa sob escombros e desprovida de sensores, a equipe se concentra em reparar os danos quando um relatório alarmante chega do lado de fora. Os Gatlantis estão acumulando milhares de naves em órbita ao redor do sol artificial, e a conclusão do Analyzer força Kodai a contemplar um resultado dramático.
O Yamato encontra com as naves aliadas Gamilas no planeta vulcânico Stravase para transferir os civis resgatados das ruínas do décimo primeiro planeta.
Zorder, Imperador do Gatlantis, aparece na frente de Kodai e força um dilema.
A busca contínua pelo planeta Telezart leva o Yamato através de um estranho fenômeno espacial.
Um adversário do passado de Kodai força o Yamato a um perigoso jogo de gato e rato.
A tripulação do Yamato está em apuros quando um suposto espião a bordo compromete sua localização.
A árdua jornada da tripulação para chegar a Telezart vem à tona. Com forte presença inimiga na área, Yamato é encurralado e as opções disponíveis estão diminuindo.
Yamato trabalha sob fogo para quebrar a crosta rochosa que aprisiona o planeta Terezart, enquanto Cosmo Marines e pilotos de caça lutam contra as forças terrestres maciçamente armadas de Gatlantis.
Teresa lê a mente de Dessler, desenterrando velhas memórias de um tempo passado. Kodai se esgueira atrás dele, com a intenção de acabar com ele para sempre. Keyman chega minutos depois, querendo descobrir a verdade. É revelado que ele próprio é um Dessler e sobrinho de Albelt Dessler. Keyman vira sua arma para Kodai e o deixa inconsciente.
Keyman se vê questionando suas escolhas e volta para Teresa para buscar orientação. Albelt também descobre que ele mesmo precisa de respostas, e também busca o conselho de Teresa, mesmo que ele não queira necessariamente. Keyman, agora tendo um novo propósito, liberta os cativos a bordo do navio de Dessler e foge de volta para o Yamato.
Gatlantis começou sua segunda fase de invasão do Sistema Solar, enviando uma força avançada para Saturno. A frota da UNCF se move para defender Saturno, mas está lentamente sobrecarregada. Na Terra, o Presidente da Terra declara guerra aberta com Gatlantis. O almirante Yamanami, encarregado de Andrômeda, leva suas frotas e contra-ataca contra Gatlantis.
Assim como Gatlantis se prepara para destruir a frota terráquea, tiros da arma de Movimento Ondulatório atravessam os anéis de Saturno e destroem uma parte da frota de Gatlantis. As naves terráqueas saltam pelas rochas e começam seu ataque, à medida que mais deformam o sistema. Antes que as frotas possam lutar por muito tempo, o Cometa Branco pula em Saturno e destrói um pedaço dele. O Yamato tenta usar a arma de Movimento Ondulatório para desativar o Cometa Branco, mas são nocauteados e arrastados para o abismo branco.
O Encouraçado Espacial Ginga, uma nave de guerra da classe Yamato, inicia operações de contra-ataque contra Gatlantis que tenta parar Ginga e sua frota, mas acabam sendo exterminados. Enquanto isso, Yamato cai em um mundo dentro do Cometa Branco, e a tripulação está explorando as antigas ruínas do planeta.
Kodai e Keyman partiram do Yamato em busca de respostas. Eles tropeçam em ruínas antigas, nas quais uma antiga IA está guardando informações vitais sobre Gatlantis. A IA assume o corpo dos Analisadores e deseja falar com o último humano deste mundo. Eles levam a IA para Toko Katsuragi, o espião Gatlantis, que é puro sangue. Em outro lugar, Zorder ordena que o Cometa Branco se desloque para a Linha de Defesa de Marte.
Katsuragi diz à IA para revelar tudo sobre o planeta e Gatlantis. É revelado a Kodai e à tripulação que Gatlantis é artificial e que eles têm um grande interruptor de morte abaixo dos pés de seus líderes. Zorder ordena que o planeta de Yamato seja destruído. Na Linha de Defesa de Marte, o Almirante Yamanami com um Andrômeda atualizado, luta contra hordas de naves inimigas na tentativa de chegar ao centro do Cometa Branco. Ele vê que Yamato está vivo e, usando sua nave como sacrifício, resgata Yamato.
O Yamato recebe reparos e atualizações no estaleiro acima de Marte, para onde muitas das peças do Ginga são transferidas. Consertado, o Yamato sai em busca do Cometa Branco e acaba com a guerra de uma vez por todas. No entanto, antes que o Yamato possa ir longe, ela é atacada por Dessler, que fez um acordo com Gatlantis. Kodai ordena que o Yamato entre na proa da nave de Dessler, onde eles podem embarcar e desativá-la.
Keyman e Dessler se enfrentam na ponte. O enviado de Gatlantis tenta forçar Keyman a matar Dessler, para que ele possa ver suas emoções. Kodai chega ao local e tenta parar o conflito, e é quase morto a tiros por isso. Yuki, que estava seguindo Kodai, salta de trás da cobertura e leva sua bala. Com a dor esmagadora, o enviado de Gatlantis planeja se afastar até que um guarda o execute. Dessler se despede de Yamato e deixa a área para sempre. Enquanto isso, Gatlantis saltou à frente e começou a invadir a Terra.
O Yamato se teletransporta para a Terra, logo à frente do Cometa Branco. Usando a nave de Dessler como escudo, eles disparam a Transit Wave Motion Gun, que destrói as camadas protetoras que cercam o planeta natal de Gatlantis. Garmillas se teletransporta para defender o planeta enquanto o Yamato se esgueira na frente. Yamato carrega através do Cometa Branco, ficando fortemente danificado. O esquadrão de caças avança um pouco mais e segue para a sala do trono, onde ficam cara a cara com Zorder.
Zorder ativa Golem, que acaba com a raça Gatlantis, exceto ele. Ele é absorvido pela Arca da Destruição, que começa a se transformar. O Yamato consegue escapar da área, mas a âncora de gravidade os segura. Keyman, usando um torpedo de Movimento Ondulatório, se sacrifica para libertar Yamato, que muito danificado para continuar é evacuado e usado para destruir o que resta da Arca da Destruição, terminando a guerra.
Seis meses se passaram desde a guerra de Gatlantis. A tripulação sobrevivente do Yamato está em Heroes Hill, lamentando seus companheiros perdidos. Na Fábrica de Falhas do Tempo, o Yamato sai de uma dimensão superior. Kodai e Yuki estão vivos, mas presos nesta dimensão superior. Yamanami, Sanada e alguns outros tentam convencer o Conselho da Terra a deixá-los usar a Falha do Tempo como um reforço, para salvar Kodai e Yuki. É colocado em votação e a Equipe Yamato vence por unanimidade. Yamato é impulsionado para a dimensão superior, e Kodai e Yuki são resgatados. O Yamato retorna ao espaço real e retorna à Terra.
田中理恵Akira Yamamoto (voice)
Kenichi SuzumuraDaisuke Shima (voice)
菅生隆之Juuzou Okita (voice)
久川綾Kaoru Niimi (voice)
茅原実里Miezela Celestella (voice)
Eriko NakamuraMikage Kiryuu (voice)
Hochu OtsukaShirou Sanada (voice)
Daisuke OnoSusumu Kodai (voice)
千葉繁Sakezou Sado (voice)
秋元羊介Redof Hiss (voice)
桑島法子Yuki Mori (voice)
Sakaya KandaTeresa (voice)
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