Lincoln Burrows é condenado injustamente à pena de morte. Só lhe resta confiar no irmão Michael Scofield, que executa um plano de fuga e se vê no meio de uma perigosa conspiração.
Michael está preso em uma prisão do Panamá chamada Sona, junto com T-Bag, Bellick e Mahone. Lincoln tenta encontrar Sara e recebe notícias de seu filho. Essas notícias indicam que Michael precisa resgatar uma pessoa chamada Whistler em uma semana.
Michael tenta encontrar Whistler antes de Mahone. Tentando encontrar pistas dentro da prisão, Lincoln encontra um velho amigo e faz uma nova amizade. T-Bag põe à prova a tolerância de Lechero. Os presos ameaçam começar uma rebelião por falta de água.
Decidido a falar com Sara, Michael pede ajuda a T-Bag para conseguir o único telefone de Sona: o de Lechero. Lincoln tenta um resgate arriscado. Whistler confessa seu passado a Michael. Mahone retoma um velho hábito. Bellick ganha um novo inimigo.
Depois de fracassar na tentativa de resgate, Lincoln recebe uma ameaça mortal da Companhia. Michael começa seu plano de fuga de Sona. Mahone tem alucinações de Haywire. T-Bag torna-se membro do grupo de Lechero. Bellick tenta entregar Michael mas fracassa.
Um novo prisioneiro entra em Sona, deixando Whistler nervoso e aumentando as suspeitas de Michael. Lincoln planeja uma fuga com Sofia mas Susan o pressiona para acelerar o plano. Sucre tenta se aproximar de Sona.
Michael ameaça cancelar o plano a menos que tenha uma prova de que Sara está viva. Whistler é acusado de assassinar um prisioneiro e Michael deverá provar sua inocência e salvar sua vida.
Quando Michael descobre que Sara está morta, descarrega sua raiva em Whistler colocando-os em uma luta. A oferta que Mahone recebeu não é o que parece. Lincoln e Sofia estão com problemas. Susan ameaça matar LJ. Lechero começa a perder o poder em Sona.
Susan tenta resgatar Whistler com suas próprias mãos, deixando a vida de Michael em perigo. Lechero revela um obscuro segredo de Sona. Sofia descobre mais coisas do passado de Whistler. A liberdade de Mahone dependerá de seu testemunho.
Depois de levantar suspeitas do Exército do Panamá, Michael é levado para a solitária. T-Bag reserva seu lugar no plano de fuga. Bellick coloca sua vida em perigo e Susan entra em contato com Sucre. Sammy recebe um presente.
Quando Lechero perde sua autoridade em Sona, Sammy tenta colocar um fim no plano de fuga de Michael. T-Bag pressiona Bellick para que lute mais uma vez. Lincoln e Sucre preparam um plano para acabar com Susan. Outro corpo é eliminado em Sona.
As fortes chuvas obrigam Michael a mudar os planos e decidir fugir ao anoitecer. McGrady se une ao grupo. T-Bag e Lechero formam uma aliança, e Bellick tem esperança de formar outra com Mahone. Lincoln e Sucre ajudam a cortar a luz de Sona.
Michael e seus companheiros de prisão fogem de Sona, mas a fuga não sai como previsto para todos.
Michael e Lincoln devem entregar Whistler para salvar a vida de LJ e Sofia. Mahone aproveita uma grande oportunidade. T-Bag vira o novo chefe de Sona. Um novo rosto entra em Sona e outro sai sem vida.
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