Cientistas japoneses criam um tipo de sangue sintético, permitindo aos vampiros a vida na sociedade, sem que isso represente uma ameaça aos cidadãos comuns. A descoberta científica, porém, não impede que os humanos ainda se sintam inseguros em relação a estas criaturas e a série vai mostrar como é a convivência entre os dois grupos numa pequena cidade de Lousiana.
Desde a criação de um sangue artificial vindo do Japão, vampiros decidem sair de seus caixões. Enquanto isso na Louisiana, Sookie, uma garçonete, pode ler a mente de todos, menos a de Bill, um vampiro que tenta se inserir na sociedade.
Quando Bill resgata Sookie da cruel vingança de Rattray, a avó da jovem o convida para conhecer sua família. Mais tarde, aparecem os corpos dos agressores da garçonete e Bill deverá lutar por seus instintos.
Frustrados na tentativa de seduzir Sookie, os vampiros Malcolm, Liam e Diane saem enfurecidos quando Bill vem ajudá-la. Desprezado por Dawn, Jason pede ajuda ao cozinheiro do Merlotte, Lafayette.
Outro assassinato em Bon Temps leva Jason a ficar novamente sob custódia. A avó de Sookie insiste para que ela use suas habilidades telepáticas para conseguir libertar o irmão. Sookie vai com Bill ao bar Fangtasia, onde encontrarão vampiros pouco sociáveis.
Bill vai à igreja contar sobre suas experiências na Guerra Civil e tem lembranças dolorosas. Sam tenta se aproximar de Sookie e Lafayette convence Jason a experimentar o True Blood novamente.
Depois de uma grande tragédia, Sookie busca conforto com as vozes em sua mente. Jason sofre com a síndrome de abstinência ao sangue sintético. Enquanto isso, Sam e Tara se unem por um objetivo comum.
Bill entra em ação depois de escutar sobre o doloroso passado de Sookie. Jason estabelece uma conexão com Amy no Fangtasia, enquanto ambos procuravam por um tipo de bebida. Três homens misteriosos chegam procurando um velho amigo, Bill, e querem justiça.
Sookie se prepara para mais tragédias. Tara decide enfrentar sua angústia de uma maneira diferente, com uma terapia semelhante à de Lettie Mae. Amy mostra a Jason seu lado mais obscuro. Bill convence Sookie a ajudar Eric, usando seu poder para emboscar os criminosos.
Para proteger Sookie, Bill desrespeita uma proibição dos vampiros - e tem que pagar um preço alto por isso. Jason e Amy também ultrapassam limites, ao sequestrarem um vampiro chamado Eddie para coletar o sangue dele. Vendo Lettie Mae aparentemente curada, a cética Tara consulta Jeanette para exorcizar seu próprio demônio.
Flagrado em uma situação comprometedora, Sam conta um segredo a Sookie, que hesita em acreditar. Achando que tinha se livrado do seu demônio, Tara comemora com Lettie Mae - mas fica fora de si quando descobre as verdadeiras intenções de Miss Jeanette.
Bill cumpre a determinação do tribunal, embora ele e Eric tenham descoberto que Jessica não é exatamente o que eles esperavam. Tentando resolver o mistério da sua visão mais recente, Sookie vai com Sam a uma confeitaria e, depois, pressiona um policial mulherengo para obter informações. Jason está outra vez metido em problemas com Bud e Andy.
No último episódio da temporada, Sookie descobre a conexão de uma série de assassinatos em Bon Temps - e acaba na mira do assassino. Tara decide apostar tudo na sua segunda chance com Maryann; Jason descobre uma nova vocação depois que um fanático antivampiros chamado Orry o visita na prisão; Bill se arrisca em uma nova tentativa de salvar Sookie; Sam fica perturbado com um encontro com um velho conhecido; Lafayette descobre que está no lugar errado na hora certa.
Anna PaquinSookie Stackhouse
Stephen MoyerBill Compton
Alexander SkarsgårdEric Northman
Sam TrammellSam Merlotte
Ryan KwantenJason Stackhouse
Nelsan EllisLafayette Reynolds
Carrie PrestonArlene Fowler
Rutina WesleyTara Thornton
Adina PorterLettie Mae Thornton
Chris BauerAndy Bellefleur
Anna CampSarah Newlin
Jurnee Smollett-BellNicole Wright
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